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与朊粒有关的研究已经两获诺奖。Daniel Carleton Gajdusek（左）荣获1976年的诺贝尔生理学或医学奖；Stanley Prusiner（右）荣获1997年的诺贝尔生理学或医学奖。 （图源：维基百科）
18世纪30年代，欧洲一些地区的绵羊出现了怪异的行为：它们步态蹒跚，嘴唇发抖，肌肉抽搐，不时啃咬自己，还一个劲儿在篱笆、树木、岩石上刮蹭身体，直到皮肉破损，就像正在忍受着剧烈的瘙痒。人们形象地称之为“羊瘙痒症”（scrapie）。
此后的200多年里，其他国家的农场也出现了类似的病症。发病的羊一只接一只死去，人们却完全搞不清楚这种疾病从何而来，也没有任何救治的办法。
到了20世纪初，人们在新几内亚的土著部落中发现了一种致命疾病——“库鲁病”（kuru，在当地意为“因恐惧而颤抖”）。病人发病后，一开始会感到头痛关节痛，后来就会站立不稳，口齿不清，肌肉痉挛，记忆丧失，最终在一年之内因痴呆而死，临死前还会诡异发笑。
同羊瘙痒症一样，库鲁病的致死率也达到100%，病因不明，没有任何医治的手段，只能眼睁睁看着患者在痛苦中死去。
那时，人们并没有发觉欧洲农场的羊瘙痒症和南太平洋岛屿上的库鲁病之间有什么联系，也不会料想到，一类前所未知、充满谜团的病原体，已经悄悄展露出了它的魅影。
不入虎穴，焉得虎子
揪出库鲁病元凶的，是美国科学家丹尼尔·卡尔顿·盖杜谢克（Daniel Carleton Gajdusek）。
盖杜谢克于1923年出生于美国一个移民家庭。他的父亲是屠宰场老板，母亲则喜欢文艺，经常给孩子们讲古典神话。
盖杜谢克从小就很“另类”，他对父母的爱好毫无兴趣，而是更喜欢黏在姨妈艾琳（Tante Irene）——一位优秀的昆虫学家身边。
在艾琳的感染下，孩童时期的盖杜谢克就对自然科学无比着迷。他经常听艾琳讲她的研究，还帮助艾琳捕捉昆虫。
少年盖杜谢克戴着一副大眼镜，整天埋头于厚厚的科学书籍，和同龄的孩子格格不入。班里的同学们都觉得他是“怪胎”，常常嘲笑和欺凌他。而那时的盖杜谢克，已经立下了自己终生的奋斗目标：成为医学领域的科学家。
盖杜谢克在的科研方面有着超乎寻常的天赋，他16岁考入罗彻斯特大学打下数理化基础，22岁就拿到哈佛医学院的博士学位，成为当时哈佛历史上最年轻的医学博士。毕业后，他投身于加州理工学院的前沿研究当中，对科研的热情与日俱增。
盖杜谢克全身心投入到棘手的医学难题中，尤其对一些致命疾病 “情有独钟”。在同事们眼中，他是个特立独行的工作狂，人送绰号：原子弹盖杜谢克。甚至有人认为，幸好盖杜谢克立志当科学家而不是罪犯，否则他的能力足以让世界陷入恐慌。
20世纪50年代，盖杜谢克来到新几内亚开始调查库鲁病，由此开启他最为重要的一段职业生涯。
库鲁病爆发于新几内亚西部高地一个名为弗雷（Fore）的部落中。部落里的族人祖祖辈辈居住在原始森林中，过着与世隔绝的采猎生活。
库鲁病夺去了成千上万弗雷族人的性命，且大多为妇女和儿童。当时医学界对这种前所未遇的疾病完全无解，甚至没人试图去揭开病因。
而对于一向喜欢挑战高难度课题的盖杜谢克来说，库鲁病简直就如同可遇而不可求的旷世奇珍。他觉察到库鲁病的非同寻常，并做出了一个大胆的决定——暂时不回美国了！留在这里把库鲁病查个水落石出。
这种明知没有解药，也没做什么防护措施就拎包入住疫区的行为，放在今天，无异于在新冠集中爆发的人群中裸奔，极度冒险和疯狂。
不过，盖杜谢克却乐在其中。他很快融入到部落中，倾力取得了族人的信任，采集到病人的血液和组织样本。
起初，盖杜谢克的调查毫无头绪。他排查了病人身上的各种致病微生物，没有查出结果，而后检测了食物和附近水源中的毒素、重金属，又与当地族人同吃同住仔细观察他们的生活习惯，还是一无所获。
当地部落“重口味”的送葬仪式
直到有一天，他参加了部落里一场重口味送葬仪式，才逐渐开始接近真相。
部落中一位德高望重的长老因库鲁病逝世，族人们则聚在一起，为了表达哀思和继承长老的智慧，他们把长老的尸体切开分食，肉多的部位分给了族群中地位较高的男性，而大脑、内脏等部位则分给了妇女和儿童——大家就这样愉快地吃了起来……
这场人肉盛宴让盖杜谢克隐约觉察到，或许库鲁病的传播和同类相食的行为有关联。他立刻和同事采集了一批已逝病人的大脑样本，带回美国进行研究。
令他们沮丧的是，常规方法根本无法从这些样本中分离出引发库鲁病的病原体。这种神秘病原体显示出明显的遗传特性，但样本中找不到任何可疑的遗传物质，这让盖杜谢克困惑不已。
这种非同寻常的病原体到底是什么？也许是一种从未被发现的另类病毒？为了验证自己的假设，盖杜谢克又做了一系列动物实验。
他把库鲁病死者脑组织磨碎，用细菌无法通过的滤膜过滤后，将过滤液注入猩猩脑内，希望能够重现病症。一开始，猩猩并没有表出任何的异常。经过漫长的等待，盖杜谢克的坚持总算有了回报——一只参与实验的猩猩在注入库鲁死者“脑汁”的两年后，首次出现了类似库鲁病的症状。
随后几年，他又在猴子以及水貂等动物上成功重现了病症。盖杜谢克由此发现，库鲁病具有感染性和较长的潜伏期，病原体集中分布在患病死者的脑部（其他组织中的含量很少），从而导致神经性疾病。带有病原体的脑组织进入健康动物体内就可能造成感染。这也就解释了为何弗雷部落里的妇女和儿童患病率最高——她们接触到的库鲁病死者大脑最多。
后来，在盖杜谢克的劝说下，弗雷人抛弃了吃人脑的习俗，库鲁病也从此渐渐消失。
盖杜谢克获得1976年诺贝尔生理或医学奖
盖杜谢克凭借自己的勇气和执着，破解了库鲁病的谜团，他也由此获得了1976年的诺贝尔生理学或医学奖。
这段历史后来在各种课本的出镜率很高，“吃人脑”的故事大概也成了不少孩子挥之不去的童年阴影。
它们都是“朊病毒”
弗雷部落的库鲁病被打败了，但这只是人类第一次与这种神秘病原体的正面交锋，它们并没有从此销声匿迹，而是刚刚露出冰山一角。
盖杜谢克的发现，勾勒出了神秘病原的一个模糊的轮廓。但它的真身究竟是什么，依旧扑朔迷离。随着对它的进一步研究，很多现象令科学家们感到无比困惑和惊诧。
这种病原体的个头很小，又具有感染性，大部分科学家们认为它是某种未知的病毒。但在电子显微镜下，却找不到任何与病毒有关的结构。不仅如此，科学家甚至没有检测到宿主原有成分之外的物质……它几乎就像穿上了“隐形衣”。
更诡异的是，这种病原体不仅有“隐身衣”，还扣着“金钟罩”！那些能够彻底灭掉其他病原菌的办法，放在它身上却毫无作用：它能够抵御高温、多种核酸酶与蛋白质酶、甲醛、超声波、紫外线等常规处理，甚至连伽马射线都无法将其灭活。
“看不见”又“杀不死”，这种开了挂的病原体可谓人类医学史上最不按套路出牌的对手（也难怪一开始有学者不相信它来自地球），以至于甚至很长时间都无法给它正式命名。
不过，它的发病方式和一些组织病理学特征引起了科学家们的注意，比如，在死者的脑组织切片上能观察到大量“空洞”，好似一块满是窟窿的海绵，其间还有大块“淀粉样斑块”。
这样的特征，与流行了200多年的羊瘙痒症，20世纪以来出现的疯牛病（Bovine Spongiform Encephalitis，BSE），全球范围零散报道的人类克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob Disease），以及传染性水貂脑病（transmissible mink encephalopathy）等疾病如出一辙。
而且，从流行病学角度来看，这些疾病都可能通过食用带有病原的食物，在同种或异种动物间传播（如牛或水貂于吃了带有病羊肉的饲料可能发病）。
这些线索，渐渐把很多相对孤立的报道串联在一起，为揭开神秘病原的面纱做了铺垫。科学家们将这类疾病归为“传染性海绵状脑病”（TSE），并开始探究它们之间的联系和背后的分子机制。
这其中，贡献最为卓越的是美国的另一位科学家——史坦利·布鲁希纳（Stanley Prusiner）。
布鲁希纳出生于1942年，1968年拿到宾夕法尼亚大学医学博士学位。毕业后在加州大学旧金山分校（UCSF）实习了一段时间，他感受到神经生物学在未来大有可为，于是留下来从事生化、神经和病毒的研究工作。
1972年，布鲁希纳收治了一位患有克雅氏病的女性患者——这是他第一次与“神秘病原”碰面。这种诡异的病原体让布鲁希纳感到十分惊讶，他决心揭开这种病原体的真实面目，去破译它的分子结构。
布鲁希纳用2年时间研读了所有他能找到的相关文献，并于1974年建立实验室，准备从羊瘙痒症入手研究“神秘病原”。然而，这类病原的研究十分棘手，技术门槛高，试验周期冗长，且要消耗巨额经费。
这些困难没有阻挡布鲁希纳的研究热情，他开始设计实验分离病原。
以往的很多观点认为“神秘病原”属于某种病毒，布鲁希纳一开始也预测这些病原是一种微型病毒。根据常识，所有病毒都含有DNA或RNA这样的核酸成分，然而经过一次又一次的检测，布鲁希纳始终没能从这些病原样本里发现核酸，取而代之的是蛋白质！
他根据自己的观察和推测，提出了一种全新的假设：这些“神秘病原”不是病毒，而是一类具有病毒特性的蛋白质，并将其命名为“朊病毒”（prion，又可译为“朊粒”）。
1982年，布鲁希纳首次将他的初步研究成果公之于众，“朊病毒”的大名赫然出现在人们的眼前。
这篇具有颠覆意义的论文，推翻了之前“神秘病原”属于病毒的假说，甚至挑战了当时早已深入人心的分子生物学“中心法则”（指遗传信息的传递方式为：DNA→RNA→蛋白质，蛋白质不能自我复制）。论文一经发表，就掀起轩然大波，不仅引来很多业内科学家的强烈反对，还遭到一些媒体的抨击。
布鲁希纳没有因为这些质疑和批评声而退缩，在家人和同事们的支持下，他短暂休整后就继续投入到研究当中。
1983年，布鲁希纳的课题组终于发现了朊病毒对应的蛋白质（Prion Protein, PrP）；1984年，编码这些蛋白的氨基酸序列得到确认；紧接着，编码朊病毒蛋白的基因被成功克隆；到了90年代初，布鲁希纳与合作者共同解析出朊病毒的蛋白结构……
一个个鼓舞人心的进展，让布鲁希纳的理论更加坚实。随着研究的不断深入，困扰人们数十年之久的“神秘病原”，终于揭下它的面纱，给大家看了个“正脸”。
布鲁希纳获得1997年的诺贝尔生理或医学奖
自此，羊瘙痒病、库鲁病、克雅氏病、疯牛病等传染性海绵状脑病的幕后黑手被真正揪到了台前，布鲁希纳也因为发现朊病毒及其致病机理，荣获1997年的诺贝尔生理学或医学奖。
“丧尸”病原，无处不在又满身谜团
直到布鲁希纳将朊病毒真身捉拿归案，人们才恍然大悟：难怪之前这么久都无法找到病原，它们本质上就是宿主自己的蛋白质！好个“不识庐山真面目，只缘身在此山中”……
这种蛋白主要分布在动物的神经细胞中。正常状态下的PrP蛋白（即PrPC）人畜无害，是细胞工厂中平凡的员工，默默执行着自己的日常工作，下岗后可被蛋白酶降解清除。
朊病毒的传播大多数为自发性，少数的可以通过人传人的方式进行传播
然而在某些情况下，这个蛋白会从富含α螺旋的结构，向着富含β折叠的另一种结构（PrPSc，是PrPC的天然同分异构体）转化，朊病毒就诞生了。
朊病毒的增殖方式非常特别。虽然不能自我复制，但每一个朊病毒都像是一个“丧尸王”，碰到PrPC正常蛋白就咬上一口，把它转化成新的“丧尸”，形成连锁反应。这群错误折叠的丧尸蛋白质，会像带磁性的乐高部件那样互相吸引，严丝合缝链接在一起，越聚越多，并四处扩散。不堪重负的神经细胞一个接一个坏死，动物也渐渐丧失心智，无法控制自己的身体，最终痴呆死亡。
刀枪不入的朊病毒并不会随着宿主死去，它们可能留在肉制品、手术器械，以及环境中伺机待发，冷不丁就在下一个受害者身体中按下生命倒计时开关。
之后的许多发现更加令人吃惊：能带来“丧尸效应”的朊病毒，远不止PrP一种，而有类似特征的蛋白，也不止存在于动物界。
近年来，科学家陆续在真菌、植物、细菌，甚至病毒中发现了朊病毒的身影。迄今，所有的生命形式中都被证实存在朊病毒。人们原本怀疑是“外星来客”的朊病毒，其实是地球上无处不在的常住居民。
朊病毒身上还有很多谜团。除了库鲁病、克雅氏病这种罕见的传染性海绵状脑病，其他一些更为常见且难以治疗的神经进退性疾病，如阿尔兹海默症、帕金森综合征等也与异常折叠和聚集的蛋白质有关，朊病毒研究或许能为这些疾病的攻克提供思路。而年近80的布鲁希纳，至今仍在为破解这些问题而做出努力。
朊病毒存在的意义究竟是什么？我们还无从知晓。但它的发现历程给了我们些许启示——生命的可能性总会超越人类的想象。正如布鲁希纳所说的那样：“那些仔细求证却有悖常理的结果，往往蕴藏着前所未有的科学真相。” 而这些真相，让人类拥有了与疾病搏斗的筹码。
注：作者致谢审稿人西北农林科技大学南昊老师对本文提出的宝贵意见。
参考资料
1. BBC-Storyville. The Genius and The Boys 2. Gajdusek D C . Unconventional viruses and the origin and disappearance of kuru[J]. ence, 1977, 197(4307):943-960.
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发表于 2020-12-23 07:38:09
